¿Es el cerebro humano dos órganos distintos? El hallazgo de Stanford

El cerebro humano podría no ser, al menos desde el punto de vista de su desarrollo, ese órgano único que dibujábamos cómodamente en los libros de anatomía. Una investigación dirigida por científicos de Stanford y publicada en Nature Neuroscience sostiene que dos poblaciones embrionarias distintas construyen las grandes regiones cerebrales siguiendo caminos separados desde una fase sorprendentemente temprana de la vida.

El hallazgo no significa que tengamos dos cerebros escondidos dentro del cráneo ni que haya que empezar a contar órganos de nuevo en las clases de biología. El cerebro adulto funciona como una estructura profundamente integrada. Lo que cambia es su historia de origen: los investigadores proponen que puede entenderse como un órgano compuesto, formado por dos sistemas neurales que parten de progenitores diferentes y después terminan ensamblados hasta parecer una sola pieza.

La distinción separa, por un lado, el linaje que dará lugar al prosencéfalo y al mesencéfalo, regiones vinculadas entre muchas otras cosas a las funciones cognitivas superiores, y, por otro, el que origina el rombencéfalo, una zona decisiva para mecanismos básicos como la respiración, el sueño, la deglución, determinados movimientos y la regulación del apetito.

No es una diferencia decorativa. Puede cambiar la manera de fabricar neuronas humanas en el laboratorio y abrir modelos mucho más precisos para investigar enfermedades como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la atrofia muscular espinal.

Un cerebro adulto que comienza por dos caminos distintos

La investigación se fijó en un instante muy temprano del desarrollo embrionario: la gastrulación, cuando las células empiezan a organizarse en los grandes linajes que acabarán formando el organismo. Es ahí, mucho antes de que exista algo reconocible como un cerebro, donde aparece la separación.

El modelo tradicional permitía imaginar una especie de antepasado celular común del cerebro, un progenitor neural suficientemente flexible como para producir después prosencéfalo, mesencéfalo y rombencéfalo. El trabajo encabezado por el laboratorio de Kyle Loh plantea otra arquitectura: dos progenitores neurales avanzan en paralelo desde prácticamente el principio.

Los experimentos con embriones de ratón mostraron una población de ectodermo neural anterior destinada a formar prosencéfalo y mesencéfalo y otra población posterior comprometida con el rombencéfalo. No sería, por tanto, una única carretera que se bifurca bastante después, sino dos vías que arrancan separadas y terminan construyendo estructuras vecinas.

Hay un matiz importante. Los propios investigadores señalan que sus resultados no descartan por completo la existencia de un progenitor cerebral común durante un intervalo embrionario extremadamente breve, anterior a esa separación. La fotografía obtenida es muy temprana, pero la biología embrionaria tiene la incómoda costumbre de empezar antes de que podamos enfocar la cámara.

OTX2 y GBX2, las dos señales que delatan la separación

Los científicos pudieron seguir esos destinos celulares mediante dos genes especialmente reveladores. Las células del ectodermo neural anterior expresan OTX2 y terminan contribuyendo al prosencéfalo y el mesencéfalo. Las del ectodermo neural posterior expresan GBX2 y quedan encaminadas hacia el rombencéfalo.

No solo llevan etiquetas moleculares distintas. También presentan diferencias en la cromatina, la estructura que organiza el ADN y determina qué regiones del genoma quedan más o menos accesibles para ser utilizadas por una célula.

Esas configuraciones parecen preparar a cada población para su destino futuro. Cuando los investigadores trataron de someterlas a señales destinadas a cambiar su identidad, las células mostraron una resistencia notable: las anteriores no se convertían alegremente en posteriores ni ocurría lo contrario. La identidad celular, en este punto, tiene fronteras.

Esa observación explica un problema que llevaba años dando quebraderos de cabeza a los laboratorios.

Por qué era tan difícil fabricar ciertas neuronas cerebrales

Las células madre pluripotentes humanas pueden, en principio, transformarse en multitud de tipos celulares. El reto está en proporcionarles las señales adecuadas y, sobre todo, hacerlo en el momento correcto. Con el cerebro posterior, muchas recetas de laboratorio producían resultados pobres o incompletos.

Una razón podría estar en el punto de partida. Diversos métodos habituales para inducir tejido neural favorecen el ectodermo neural anterior. Si esa población ya está comprometida con prosencéfalo y mesencéfalo, intentar reconducirla posteriormente hacia el rombencéfalo sería algo parecido a tomar un tren a Barcelona y descubrir en Zaragoza que, en realidad, se pretendía llegar a Lisboa.

El grupo de Stanford modificó precisamente el comienzo del recorrido. Mediante una combinación específica de señales, entre ellas la activación de vías relacionadas con FGF y ácido retinoico, consiguió orientar células madre pluripotentes humanas hacia el ectodermo neural posterior.

A partir de ahí produjo progenitores del rombencéfalo y posteriormente neuronas motoras correspondientes a los rombómeros 5 y 6, segmentos embrionarios relacionados con circuitos que intervienen, entre otras funciones, en movimientos de la cara y la deglución. Las células generadas mostraron actividad eléctrica y marcadores moleculares característicos de esas neuronas.

Ahí está probablemente la consecuencia práctica más inmediata del descubrimiento. Más que obligarnos a discutir si tenemos uno o dos órganos dentro del cráneo, permite construir en una placa de laboratorio células que antes resultaban extraordinariamente difíciles de obtener.

ELA y atrofia muscular espinal, el horizonte médico

Las neuronas del rombencéfalo participan en funciones que rara vez recordamos precisamente porque trabajan sin pedir permiso: tragar, respirar y coordinar determinados músculos, además de mantener numerosos procesos automáticos. Cuando algunos de esos circuitos degeneran, las consecuencias pueden ser devastadoras.

La esclerosis lateral amiotrófica y la atrofia muscular espinal afectan a neuronas motoras y pueden terminar comprometiendo la capacidad para deglutir o respirar. Investigar directamente tejido humano del tronco encefálico presenta una dificultad evidente: no puede extraerse de una persona viva como quien obtiene una muestra de piel.

Disponer de neuronas humanas generadas a partir de células madre permite observar en condiciones controladas qué ocurre cuando aparecen determinadas alteraciones genéticas, estudiar cómo enferman las células y probar compuestos. Eso no equivale a disponer de una terapia. Ni mucho menos. Entre fabricar una neurona en una placa y reparar un sistema nervioso humano hay una distancia considerable.

El avance proporciona, sobre todo, un modelo experimental más fiel. Y en investigación biomédica disponer del modelo correcto puede ser la diferencia entre estudiar durante años una carretera equivocada o empezar por fin a mirar donde realmente ocurre el accidente.

El inesperado vínculo con el hambre y la semaglutida

El rombencéfalo tampoco se limita a mantener la respiración o coordinar reflejos. Alberga circuitos esenciales para interpretar señales procedentes del organismo y regular el hambre y la saciedad.

La conexión resulta especialmente interesante en plena expansión de los medicamentos agonistas del receptor GLP-1 utilizados contra la obesidad. Investigaciones recientes han identificado neuronas del cerebro posterior, entre ellas poblaciones del área postrema, como piezas importantes de la respuesta a la semaglutida, incluida su capacidad para reducir la ingesta y el peso corporal.

Eso amplía las posibles aplicaciones de los nuevos métodos para producir células del rombencéfalo. Comprender mejor sus distintos tipos neuronales podría resultar útil no solo para estudiar enfermedades neurodegenerativas, sino también para investigar cómo el cerebro regula el apetito y cómo determinados fármacos modifican esos circuitos.

No significa que el descubrimiento de Stanford explique por sí solo cómo funciona la semaglutida o cualquier otro medicamento de esta familia. Son investigaciones diferentes. Pero las dos líneas terminan encontrándose en una región cerebral que durante mucho tiempo recibió bastante menos atención que la corteza y que, silenciosamente, controla asuntos tan poco secundarios como comer o seguir respirando.

Una división que podría tener más de 550 millones de años

La historia se vuelve aún más extraña cuando se retrocede en la evolución. Los investigadores analizaron información de distintas especies y encontraron patrones compatibles con esa separación entre territorios neurales anteriores y posteriores en organismos muy alejados entre sí.

La distinción aparece en datos de primates, ratones, pollos, peces cebra e incluso gusanos bellota, animales marinos aparentemente remotísimos de nosotros pero útiles para reconstruir etapas antiguas de la evolución de los sistemas nerviosos.

La hipótesis del equipo es que esa organización podría remontarse a unos 550 millones de años. En lugar de haber nacido el cerebro complejo como una única estructura que posteriormente se subdividió, la evolución habría integrado sistemas neurales con historias parcialmente independientes.

Hay que tratar esa interpretación con la prudencia que merece cualquier reconstrucción de un pasado tan remoto. Los investigadores hablan de una posible conservación evolutiva; no existe, naturalmente, una película de hace 550 millones de años esperando en un cajón. Lo relevante es que organismos separados por enormes distancias evolutivas conservan señales moleculares compatibles con una división anterior-posterior muy antigua.

Así, el cerebro humano aparece menos como un bloque diseñado de una vez y más como tantas otras estructuras biológicas: un ensamblaje construido por la evolución, con piezas antiguas reutilizadas, modificadas y finalmente conectadas.

Dos órganos no significa dos cerebros independientes

La expresión «dos órganos» es poderosa y describe la interpretación defendida por los autores, pero necesita contexto. Desde la anatomía y la medicina cotidiana seguimos hablando del cerebro como una estructura integrada. Prosencéfalo, mesencéfalo y rombencéfalo intercambian información constantemente y forman redes funcionales que atraviesan sus límites embrionarios.

Tampoco guarda relación con los dos hemisferios cerebrales. La conocida división entre hemisferio derecho e izquierdo es otra cuestión completamente distinta. Aquí la frontera relevante se establece entre el linaje embrionario anterior —prosencéfalo y mesencéfalo— y el posterior, que forma el rombencéfalo.

Ni el estudio demuestra que existan dos conciencias, ni dos centros independientes tomando decisiones dentro de nuestra cabeza, ni rescata ninguna versión moderna del viejo tópico del «cerebro racional» enfrentado al «cerebro primitivo». El descubrimiento es embriológico y evolutivo, no psicológico.

De hecho, lo fascinante es justamente lo contrario: dos programas de desarrollo extremadamente antiguos terminan formando una maquinaria tan interconectada que durante siglos la hemos contemplado como una unidad evidente.

Un solo cerebro con dos historias de nacimiento

El trabajo de Stanford obliga a revisar una idea que parecía casi intuitiva: que una estructura continua debe proceder necesariamente de un único linaje embrionario común. Los datos indican que el cerebro puede empezar a construirse mediante dos poblaciones celulares diferentes, comprometidas muy pronto con territorios distintos y después integradas en una misma arquitectura.

Quedan cuestiones abiertas. Entre ellas, determinar con todavía mayor precisión qué sucede en las primeras horas de esa separación, aclarar el origen de otras partes del sistema nervioso y comprobar hasta dónde puede explotarse este conocimiento para producir células humanas específicas.

Pero el resultado práctico ya es considerable. La nueva ruta permitió generar neuronas del rombencéfalo difíciles de obtener hasta ahora y proporciona una herramienta para estudiar enfermedades graves, los circuitos de la deglución y la respiración e incluso mecanismos relacionados con el hambre.

El cerebro sigue siendo el mismo que llevamos dentro. Lo que ha cambiado es el mapa de su nacimiento: bajo una superficie aparentemente unitaria aparecen dos caminos biológicos antiquísimos que acaban encontrándose. A veces la ciencia no descubre un órgano nuevo; basta con mirar de nuevo uno que creíamos conocer de memoria.