¿Funciona el spray nasal contra el Alzheimer? Lo que revela el estudio

Un tratamiento administrado por la nariz ha logrado mejorar la memoria y reducir la acumulación de beta-amiloide en ratones modificados genéticamente para desarrollar alteraciones similares a las del Alzheimer. El resultado llama la atención porque las diminutas vesículas utilizadas consiguieron viajar desde la cavidad nasal hasta el hipocampo, una de las regiones cerebrales más castigadas por la enfermedad.

Pero conviene colocar desde el principio el freno que exige una noticia de este calibre: no existe todavía un spray nasal contra el Alzheimer aprobado para pacientes. Lo publicado es un estudio preclínico, principalmente en ratones, acompañado de experimentos con neuronas humanas cultivadas en laboratorio. No se ha demostrado que el tratamiento cure el Alzheimer ni que produzca estos mismos efectos en personas.

Aun así, el trabajo tiene interés. Y bastante. No solo porque los animales tratados obtuvieron mejores resultados en distintas pruebas cognitivas, sino porque los científicos observaron cambios simultáneos en amiloide, inflamación cerebral y proteínas relacionadas con la plasticidad neuronal. Atacar varios frentes a la vez resulta especialmente atractivo en una enfermedad que hace tiempo dejó de parecer un problema de una sola proteína.

Qué es realmente este spray nasal contra el Alzheimer

La expresión «spray nasal» permite entender rápidamente la vía utilizada, aunque técnicamente el experimento es algo más sofisticado que un frasco de farmacia. Los investigadores administraron por vía intranasal vesículas extracelulares derivadas de células estromales mesenquimales humanas de la membrana amniótica, un tejido procedente de la placenta.

Las vesículas extracelulares son estructuras microscópicas que producen las propias células. Funcionan como pequeños sobres biológicos: dentro pueden transportar proteínas, lípidos y distintos tipos de ARN capaces de modificar el comportamiento de las células que los reciben.

En este caso medían aproximadamente entre 50 y 200 nanómetros. Minúsculas. La hipótesis es que parte de estas partículas puede aprovechar las conexiones existentes entre la cavidad nasal y el sistema nervioso para alcanzar el cerebro evitando, al menos parcialmente, uno de los grandes muros de la medicina neurológica: la barrera hematoencefálica.

Esa barrera hematoencefálica protege al cerebro de sustancias potencialmente dañinas que circulan por la sangre, pero también dificulta que muchos medicamentos lleguen a su destino en cantidades suficientes. La nariz aparece así como una especie de puerta lateral. No una autopista sin peaje, desde luego, pero sí una ruta que la investigación farmacológica lleva años intentando explotar.

Las partículas llegaron hasta el hipocampo

Antes de estudiar sus efectos, los científicos marcaron las vesículas para seguir su recorrido. Encontraron señales de ellas en diferentes zonas del hipocampo, donde fueron captadas tanto por neuronas como por microglía.

La microglía merece aquí una explicación. Es una de las grandes brigadas de vigilancia del cerebro: células inmunitarias encargadas de reaccionar ante lesiones, patógenos o restos celulares. El problema aparece cuando esa alarma permanece encendida demasiado tiempo. En el Alzheimer, la neuroinflamación crónica puede contribuir al deterioro de las conexiones neuronales y alimentar la progresión de la enfermedad.

Un tratamiento iniciado antes del deterioro cognitivo

El experimento utilizó ratones hembra del modelo denominado 3×Tg-AD, diseñado para reproducir varias características asociadas al Alzheimer. Los animales comenzaron el tratamiento a los tres meses de edad, cuando todavía no presentaban deterioro cognitivo evidente.

Recibieron aproximadamente 100 millones de vesículas extracelulares en cuatro microlitros de solución, mediante administración intranasal dos veces por semana. El tratamiento se prolongó hasta los nueve meses de edad.

Ese detalle importa mucho: buena parte del ensayo estudió un tratamiento iniciado antes de que aparecieran claramente los déficits cognitivos, de modo que los resultados tienen un fuerte componente preventivo. No equivale a demostrar que pueda revertirse un Alzheimer avanzado.

Mejor memoria y un 53% menos de beta-amiloide

Los resultados conductuales fueron consistentes en varias pruebas utilizadas para estudiar diferentes tipos de memoria. Los ratones tratados reconocían mejor objetos nuevos, recordaban con mayor facilidad cambios en la posición de esos objetos y mostraban mejores resultados de memoria espacial de trabajo.

Las diferencias no fueron gigantescas —conviene desconfiar siempre de las traducciones milagrosas del laboratorio al titular—, pero sí resultaron estadísticamente significativas.

Más llamativo fue lo ocurrido en el tejido cerebral. Los investigadores encontraron que los niveles generales de beta-amiloide en el hipocampo disminuyeron alrededor de un 53% frente a los animales tratados únicamente con la solución de control.

También cayó la concentración de Aβ1-42, una forma especialmente relacionada con la formación de agregados amiloides: pasó de unos 4.713 picogramos por miligramo de tejido a aproximadamente 2.744.

La beta-amiloide es una de las proteínas emblemáticas del Alzheimer. Puede acumularse formando depósitos en el cerebro y participa en una compleja cadena de alteraciones neuronales. Los anticuerpos monoclonales más recientes contra la enfermedad, como lecanemab y donanemab, también actúan sobre la patología amiloide, aunque mediante mecanismos y vías de administración completamente diferentes.

Aquí, sin embargo, apareció un límite interesante. El tratamiento redujo el amiloide, pero no produjo cambios significativos en la fosforilación de tau, la otra gran proteína asociada a la enfermedad y responsable de los característicos ovillos neurofibrilares.

No hay, pues, borrado completo del paisaje patológico. Ni mucho menos.

El efecto más interesante puede estar en la inflamación

Quizá la parte más sugerente del estudio no sea siquiera la reducción del amiloide, sino lo ocurrido con las células inmunitarias del cerebro.

Después del tratamiento aparecieron menos señales asociadas con una microglía excesivamente inflamatoria y aumentaron marcadores vinculados con estados celulares más protectores. También se redujo la densidad de microglía y astrocitos reactivos en determinadas regiones y cambió el perfil de diferentes moléculas inflamatorias.

Los microARN podrían explicar parte del efecto

El mecanismo parece estar relacionado, al menos parcialmente, con los microARN transportados dentro de las vesículas. Son pequeñas moléculas capaces de regular la actividad de numerosos genes. Cuando los investigadores degradaron buena parte del ARN contenido en las vesículas, estas perdieron gran parte de su capacidad para frenar la activación inflamatoria de la microglía.

Es una pista importante: las vesículas no parecen actuar simplemente como diminutas esponjas que limpian beta-amiloide. Más bien funcionan como mensajeros biológicos capaces de reprogramar determinadas respuestas celulares.

También aumentaron en el hipocampo proteínas relacionadas con la plasticidad y el funcionamiento de las conexiones neuronales. Entre ellas apareció BDNF, un factor estrechamente ligado a la supervivencia neuronal y a los procesos de aprendizaje y memoria, cuyos niveles prácticamente se duplicaron en los animales tratados. También aumentaron ARC y GluA1.

Dicho sin bata blanca: el cerebro no solo presentaba menos señales inflamatorias y menos amiloide; algunas de sus herramientas para conservar y remodelar conexiones neuronales parecían funcionar mejor.

También se probó en neuronas humanas, pero no en pacientes

El estudio añade una pieza que evita que todo quede encerrado en la jaula de los ratones. Los investigadores trabajaron con células obtenidas de personas con Alzheimer esporádico, reprogramadas primero como células madre pluripotentes y posteriormente convertidas en neuronas glutamatérgicas.

Estas neuronas presentan alteraciones que pueden estudiarse en cultivo, entre ellas una reducción de las prolongaciones neuronales o neuritas y cambios en proteínas relacionadas con las sinapsis.

Cuando fueron expuestas a las vesículas, mejoró la conservación de esas estructuras y se recuperaron determinadas proteínas sin que apareciera una reducción de la viabilidad celular.

Es una buena señal. Pero sigue siendo laboratorio.

Una neurona humana creciendo sobre una placa no reproduce un cerebro humano envejecido durante décadas, con vasos sanguíneos, sistema inmunitario, otras células nerviosas, enfermedades asociadas, medicamentos y un organismo entero alrededor. No se ha administrado este tratamiento a personas con Alzheimer en el trabajo publicado.

La diferencia es sustancial. Entre conseguir un resultado en ratones y disponer de un medicamento eficaz hay un camino sembrado de terapias que parecían brillantes en el laboratorio y terminaron desvaneciéndose durante los ensayos clínicos.

Por qué la vía nasal interesa tanto a los investigadores

Este estudio tampoco aparece de la nada. La administración de tratamientos desde la nariz hacia el cerebro se ha convertido en una línea intensa de investigación contra enfermedades neurodegenerativas.

Durante los últimos años se han estudiado nanopartículas lipídicas, péptidos antiamiloide, vesículas extracelulares y otras plataformas intranasales que buscan sortear parcialmente la barrera hematoencefálica. En distintos modelos animales se han observado mejoras en distribución cerebral, inflamación, acumulación de amiloide o rendimiento cognitivo.

Hay una lógica evidente. Un medicamento destinado al cerebro sirve de poco si apenas consigue llegar hasta él. Llevar una molécula por la sangre significa atravesar barreras biológicas, repartirla por tejidos donde quizá no hace falta y, en ocasiones, aumentar efectos adversos sistémicos.

La ruta nasal podría permitir una administración menos invasiva y más dirigida. Pero convertir esa bonita geometría anatómica en una terapia rutinaria es otra historia.

La nariz humana y la de un ratón no son equivalentes. Cambian las proporciones de la cavidad nasal, el epitelio olfativo y las distancias que debe recorrer una sustancia. También resulta difícil controlar cuánto medicamento queda atrapado en la mucosa, cuánto se elimina y cuánto alcanza realmente distintas regiones cerebrales.

A eso se suman cuestiones menos vistosas pero decisivas: fabricar vesículas de manera uniforme, determinar la dosis correcta, garantizar su estabilidad, comprobar su seguridad después de tratamientos prolongados y demostrar que cada lote contiene una composición biológica suficientemente reproducible.

La promesa existe; el tratamiento para pacientes todavía no

La investigación deja una fotografía estimulante: unas vesículas obtenidas de células de la membrana amniótica pueden administrarse por la nariz, alcanzar el hipocampo de ratones, modular la microglía, reducir beta-amiloide y mejorar diferentes medidas de memoria. En neuronas humanas cultivadas también muestran efectos protectores sobre estructuras y proteínas sinápticas.

Es más que una simple ocurrencia experimental. Existe un conjunto creciente de investigaciones que apunta hacia la vía nariz-cerebro como posible herramienta para transportar terapias contra el Alzheimer.

Pero el salto que falta es precisamente el que decide casi todo en medicina: demostrar seguridad y eficacia en seres humanos, primero mediante ensayos clínicos controlados y después, si los resultados sobreviven, frente a grupos suficientemente amplios y durante periodos suficientemente largos.

Así que el famoso spray nasal contra el Alzheimer todavía no está en la farmacia ni tiene fecha para estarlo. Lo que sí hay es una tecnología experimental prometedora que empieza a acumular resultados interesantes. Y en Alzheimer, un campo acostumbrado a ver grandes promesas tropezar al abandonar el laboratorio, esa diferencia entre esperanza científica y tratamiento demostrado no es letra pequeña. Es la noticia.