Qué revela el mayor estudio francés sobre las vacunas COVID

Estudio francés (28 millones): vacunas de ARNm reducen 25% la mortalidad total y 74% las muertes por COVID-19, sin señales tardías a 4 años.

En Francia, un análisis nacional con 28 millones de adultos seguidos durante casi cuatro años ha despejado una duda que llevaba demasiado tiempo en circulación: las vacunas de ARNm frente a la COVID-19 no aumentaron la mortalidad, ni en el corto ni en el largo plazo. Más bien al contrario. Entre quienes se vacunaron, la mortalidad por cualquier causa fue un 25 % menor y el riesgo de morir por COVID-19 grave cayó un 74 % frente a los no vacunados del mismo periodo. El trabajo, dirigido por EPI-PHARE —el grupo de investigación que comparten la Agencia Nacional de Seguridad del Medicamento (ANSM) y la Caisse Nationale d’Assurance Maladie (CNAM)—, se publicó el 4 de diciembre de 2025 en JAMA Network Open y constituye, por tamaño y tiempo de seguimiento, el análisis más amplio de la seguridad a medio-largo plazo de las vacunas de Pfizer-BioNTech (BNT162b2) y Moderna (mRNA-1273).

Las cifras son difíciles de ignorar. En total, 22,77 millones de personas recibieron al menos una dosis de una vacuna de ARNm entre mayo y octubre de 2021, y 5,93 millones permanecieron sin vacunar a 1 de noviembre de 2021. El seguimiento mediano fue de 45 meses. Durante ese tiempo se registraron 98.429 muertes entre los vacunados (0,4 %) y 32.662 muertes entre los no vacunados (0,6 %). Después de ajustar por edad, sexo, nivel socioeconómico y un amplio listado de 41 comorbilidades, los modelos estadísticos mostraron que la vacunación se asoció a menos mortalidad total y a muchísima menos mortalidad por COVID-19 grave. No hay rastro de un repunte tardío ni de una “ola oculta” de fallecimientos atribuible a la inmunización.

El dato que faltaba a cuatro años vista

Desde que la pandemia entró en su fase de control, la pregunta ya no era si las vacunas prevenían la COVID-19 grave —eso está firmemente demostrado—, sino si el beneficio inmediato iba acompañado de algún daño diferido que solo se vería con el paso de los años. Este trabajo francés aporta el primer retrato a cuatro años en una cohorte de población entera de 18 a 59 años. Y lo hace con una potencia estadística inédita: casi 29 millones de historias clínicas enlazadas entre bases nacionales, con resultados medidos en el registro civil.

El hallazgo principal cabe en dos ideas. La primera: vacunarse no incrementó el riesgo de fallecer por cualquier causa en los cuatro años siguientes; se observó, de hecho, una reducción del 25 %. La segunda: el efecto protector frente a la COVID-19 grave se mantuvo muy marcado, con una reducción del 74 % en el riesgo de muerte ligada a cuadros severos. En otras palabras, la protección directa frente a la infección con peor pronóstico explica una parte sustancial del beneficio; y, en conjunto, no emergen daños que sobrepasen ese beneficio.

Cómo se hizo: población entera, emparejamientos rigurosos y dos miradas temporales

La metodología importa, porque determina cuánta confianza podemos depositar en los resultados. El equipo de EPI-PHARE construyó su cohorte a partir del Système National des Données de Santé (SNDS), que cubre a casi toda la población francesa; el registro nacional de vacunación (VAC-SI); y los sistemas de hospitalización y mortalidad. Así se enlazaron exposición (recibir una primera dosis entre el 1 de mayo y el 31 de octubre de 2021), eventos de salud y defunciones. Para el grupo sin vacunar, los analistas asignaron una “fecha índice” aleatoria replicando el calendario real de primeras dosis; y, para evitar el clásico sesgo de tiempo inmortal, el seguimiento empezó seis meses después de esa fecha tanto en vacunados como en no vacunados.

En el análisis principal se usaron modelos de Cox ponderados por puntuación de propensión que incorporan variables sociodemográficas (edad, sexo, región, nivel de privación) y 41 antecedentes clínicos (desde cardiometabólicos a oncológicos). El objetivo: comparar manzanas con manzanas en dos grupos que, por definición, no son aleatorizados. Además de esa fotografía a largo plazo, los investigadores realizaron un estudio complementario de corto plazo con un diseño de series de casos autointernos (SCCS) centrado en los seis meses posteriores a la vacunación. Ahí también no se detectó señal de alarma: la mortalidad en ese periodo fue un 29 % menor en comparación con periodos de control dentro de los mismos individuos.

Conviene fijarse en algunos detalles adicionales que refuerzan la solidez del planteamiento. La muestra de vacunados era ligeramente mayor y con más mujeres que la de no vacunados —edad media 38,0 frente a 37,1 años; 51,3 % de mujeres frente a 48,5 %—, y presentaba algo más de comorbilidad cardiometabólica (9,3 % frente a 7,8 %). Todo eso se incorporó al ajuste estadístico. También se hicieron análisis de sensibilidad y calibraciones con “resultados de control negativo”; incluso tras esa calibración —más exigente— la asociación protectora se mantuvo en el entorno del 20 % de reducción de mortalidad total a cuatro años. No hablamos, por tanto, de un efecto marginal o frágil que desaparece al mínimo test de robustez.

Qué significa “menos mortalidad total”: claves y matices

Decir que la mortalidad total fue inferior entre quienes se vacunaron no implica que la vacuna, por sí sola, reduzca todos los riesgos posibles. Existen explicaciones que se complementan. La más evidente es la protección directa contra la COVID-19: menos infecciones graves, menos hospitalizaciones, menos desenlaces fatales asociados a la enfermedad. También es razonable pensar que parte del efecto capta la mejora indirecta en la salud de quienes se vacunan —un fenómeno conocido como “sesgo del vacunado sano”—: personas con mayor contacto con el sistema sanitario, más adherencia a recomendaciones, detección precoz de problemas. Ese sesgo se intenta neutralizar con la ponderación por propensión y un listado amplio de comorbilidades, pero nunca puede eliminarse del todo en un estudio observacional.

Ahora bien, el patrón por causas de muerte cuenta su propia historia. El equipo francés comparó grandes capítulos de la clasificación internacional (tumores, enfermedades cardiovasculares, respiratorias, causas externas, etc.). La reducción del riesgo se observó de manera consistente en los apartados que más pesan en la mortalidad de adultos: cardiovasculares y cáncer. En causas externas —accidentes, lesiones— la asociación fue más discreta, y en suicidio prácticamente no hubo diferencias; algo lógico, porque no son causas que la vacuna deba modificar. Lo relevante aquí es que no aparece ningún exceso en categorías donde, de existir un daño grave y tardío, cabría sospecharlo.

Hay otra lectura, menos comentada, pero importante: no se vio un “efecto boomerang”. Si las vacunas hubiesen provocado problemas serios diferidos, el riesgo en el grupo vacunado debería empeorar con el tiempo y superar al de los no vacunados tras unos meses o años. Los gráficos por subperiodos de tres meses no muestran ese cruce. No hay repuntes que apunten a una señal de riesgo latente que estalle a medio plazo.

Un escudo claro frente a la COVID-19 grave

El dato del 74 % menos de mortalidad por COVID-19 grave no sorprende, pero sí conviene contextualizarlo. Abarca muerte asociada a hospitalización por COVID-19 y llega después de la ola de variantes y del periodo de transición a la endemia, cuando el virus siguió circulando. La protección frente a la muerte por COVID-19 se mantuvo neta y sostenida, incluso a medida que aparecían sublinajes y que el recuerdo de la campaña de vacunación de 2021 quedaba lejos. Es coherente con lo observado en otros países: menos probabilidad de desenlaces fatales en quienes tienen memoria inmunitaria por vacunas, aunque el contagio no se evite siempre.

La fotografía de corto plazo también es nítida. En los primeros seis meses tras la vacunación, donde deberían asomar los riesgos si existieran efectos adversos agudos con impacto letal, la mortalidad baja respecto a los periodos de referencia en los mismos individuos. La reducción agregada del 29 % —y aún mayor si se mira solo la mortalidad por COVID-19 en esa ventana— refuerza la idea de que no hay un pico inicial de muertes atribuibles a la vacunación.

Lo que no cubre el estudio y las preguntas que siguen sobre la mesa

Ningún diseño observacional, por grande que sea, puede zanjar todos los debates. Este trabajo no incluye a mayores de 60 años: es una restricción deliberada del equipo, que buscaba evaluar a quienes tienen menor riesgo de COVID-19 grave y, por tanto, donde la relación riesgo-beneficio de las vacunas podía ser más discutida. En los mayores, la evidencia de beneficio ya era dominante y, con todo, habrá que mantener la vigilancia en series específicas de edad avanzada o en poblaciones frágiles.

Tampoco es un ensayo aleatorizado. Aunque los autores igualan perfiles con técnicas exigentes —puntuación de propensión, controles negativos, múltiples estratificaciones—, siempre queda la posibilidad de confusión residual: diferencias no observadas entre vacunados y no vacunados que puedan explicar parte del efecto. Que tras la calibración la reducción de mortalidad siga en torno al 20 % minimiza esa sospecha, pero no la elimina.

Otra cuestión es la extrapolación temporal. La cohorte se formó con primeras dosis de 2021. Desde entonces han cambiado variantes, exposición acumulada a SARS-CoV-2, esquemas de refuerzo y comportamientos sociales. Este análisis ofrece una respuesta sólida para ese calendario y para vacunas de ARNm concretas (BNT162b2 y mRNA-1273). Para otras plataformas, edades distintas o nuevas formulaciones bivalentes/actualizadas, hay que mirar estudios específicos.

Efectos adversos raros, seguridad global y el papel de la vigilancia

La discusión pública sobre las vacunas de ARNm ha girado a menudo en torno a eventos infrecuentes como miocarditis, anafilaxia o mielitis transversa. El seguimiento farmacológico y los estudios poblacionales coinciden en que son raros en términos absolutos y, por lo general, no fatales; la mayoría se resuelve con tratamiento. En este estudio, si esos eventos hubiesen tenido un impacto letal a medio plazo, la mortalidad acumulada habría acabado siendo mayor en vacunados. No es el caso.

Además, no se ha encontrado asociación entre las vacunas de ARNm y un aumento del riesgo de infarto de miocardio, embolia pulmonar o ictus que pudiera empujar al alza la mortalidad. Esa ausencia de señal no exime de mantener una farmacovigilancia activa —especialmente tras campañas de refuerzo o con cambios de formulación—, pero encaja con el uso masivo que han tenido estas vacunas desde 2021 sin que emergiera un perfil de riesgo tardío.

En paralelo, el estudio francés ayuda a enmarcar otra discusión recurrente: la del exceso de mortalidad observado en varios países desde 2020 por causas múltiples. Atribuir ese exceso a la vacunación carece de sustento cuando, al depurar y comparar individuos a gran escala, la mortalidad es menor entre quienes sí se vacunaron. El impacto directo de la propia COVID-19 —y de sus ondas de hospitalización y secuelas— explica mucho más que cualquier hipótesis alternativa sin base empírica.

¿Influye el tipo de vacuna y quién se vacunó?

El análisis incluye las dos vacunas de ARNm ampliamente usadas en Europa: Comirnaty (Pfizer-BioNTech) y Spikevax (Moderna). El resultado agregador —sin aumento de mortalidad total y menos riesgo de muerte por COVID-19 grave— se observó tanto si la primera dosis fue de una como de otra. Al distribuir la muestra por sexo, edad dentro del tramo 18-59, historial de COVID-19 o comorbilidades, la asociación se mantuvo.

Un apunte sociodemográfico: quienes se vacunaron tenían, de media, más interacción con el sistema sanitario y más condiciones crónicas registradas. Podría parecer que eso jugaría en su contra; sin embargo, con el ajuste por propensión —que compensa esas diferencias—, el balance sigue decantándose hacia menos muertes en el grupo vacunado. Es decir, no estamos comparando perfiles radicalmente distintos sin control; lo que queda tras depurar es una señal robusta.

Qué pasa en los primeros meses tras la inyección

Una preocupación legítima en 2021 fue si, justo tras la inyección, podía producirse un pico de eventos graves. Los investigadores franceses eligieron un diseño que aprovecha a cada persona como su propio control. En los seis meses que siguen a cada dosis, la mortalidad total desciende respecto a periodos de referencia en los mismos individuos. La incidencia relativa de muerte se sitúa en torno a 0,71 (es decir, un 29 % menos). La reducción es más marcada si se mira solo la mortalidad por COVID-19 en esa ventana, y no se observa un incremento en causas externas o cardiovasculares que haga sospechar un efecto adverso agudo capaz de aumentar la letalidad.

Este resultado no dice que una dosis tenga “efectos mágicos” sobre otras causas de muerte; sí indica que la vacunación no dispara la mortalidad tras su administración y que la protección frente a COVID-19 en ese periodo pesa mucho en el balance global.

Implicaciones sanitarias en un escenario de endemia

Cuatro años después de las primeras campañas, la COVID-19 se gestiona como un riesgo respiratorio persistente que sube y baja con las estaciones y las variantes. En ese contexto, la seguridad a medio-largo plazo de las vacunas de ARNm importa por dos razones. Primera: sostiene decisiones de política sanitaria sobre campañas de refuerzo en grupos con mayor riesgo (edad avanzada, enfermedades crónicas, inmunodepresión). Segunda: desactiva uno de los argumentos más utilizados para desaconsejar la vacunación: el supuesto “coste tardío” en términos de mortalidad.

Para el ámbito europeo, y para España en particular, el estudio francés es valioso por similitud de sistemas sanitarios, de cobertura vacunal y de calendarios. No es una traslación automática —cada país tiene su demografía, sus olas y su uso de refuerzos—, pero ofrece un marco empírico sólido para la comunicación en salud y para contrarrestar desinformación con datos: más de 28 millones de historias, 45 meses de seguimiento y ninguna señal de exceso de muertes por haber recibido Pfizer-BioNTech o Moderna.

También deja una lección de método. Las grandes bases de datos sanitarias —bien conectadas, auditables y con garantías de privacidad— permiten preguntar a la realidad con precisión cuando los ensayos aleatorizados no son factibles. No sustituyen a los ensayos, pero los complementan en preguntas poblacionales, raras o tardías.

Lo que deja claro la evidencia francesa

La foto final es inequívoca y, sí, algo contraintuitiva para quien llegó a creer que el remedio traía escondido un coste letal: las personas vacunadas tuvieron un menor riesgo de morir por cualquier causa a cuatro años, y un riesgo muy inferior de morir por COVID-19 grave. No hay exceso de mortalidad atribuible a las vacunas de ARNm ni picos tardíos que obliguen a reescribir su perfil de seguridad. Los nombres están, los números también: EPI-PHARE, ANSM, CNAM, JAMA Network Open, 22,77 millones de vacunados, 5,93 millones de no vacunados, 98.429 muertes en el primer grupo y 32.662 en el segundo. wHR 0,75 para la mortalidad total, wHR 0,26 para mortalidad por COVID-19 grave, RI 0,71 en los seis meses tras la inyección.

Quedan, por supuesto, deberes prudentes: seguir observando poblaciones mayores, refuerzos y nuevas formulaciones; atender con rigor a eventos raros; explicar con paciencia la diferencia entre asociación y causalidad; reconocer incertidumbres sin abusar de ellas. Pero hay ya un punto de referencia que no estaba: un estudio nacional, masivo y transparente que, con todo el detalle metodológico exigible, no encuentra aquello que algunos dieron por hecho y sí documenta aquello para lo que fueron diseñadas las vacunas: evitar muertes.

Dicho con sencillez: a la luz de esta evidencia, la narrativa de que las vacunas de ARNm “han pasado factura” en la mortalidad no se sostiene. Los datos más completos hasta la fecha apuntan en la dirección contraria. Y eso, en epidemiología, no es un eslogan: es un resultado medido.